Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата

Сегодня даже трудно представить, что еще каких–нибудь пятьдесят лет тому назад на повышенное артериальное давление (АД) врачи не обращали внимания, а лечение назначалось как правило только при значительной выраженности симптомов заболевания. В главе, посвященной артериальной гипертонии (АГ), в первом издании Руководства по внутренней медицине под редакцией Харрисона (1950 г.) указывалось, что “специфическая лекарственная терапия вератрином, тетраэтиламмонием и другими препаратами является слишком опасной и достаточно редко эффективной. Чтобы использовать для рутинного лечения... В действительности, специфической терапии для гипертонии нет...”.

Спустя полвека, а это время ознаменовалось важным открытием в изучении механизмов регуляции АД и становления АГ, созданием новых классов антигипертензивных препратов и формированием принципиально нового подхода к оценке эффективности лечения – медицины, основанной на доказательствах, одной из трудных задач для врача – клинициста стал выбор оптимального препарата для лечения больного с АГ. Сложность заключалась в том, что при отсутствии специальных показаний, имеется несколько классов эффективных антигипертензивных средств, любой из которых может быть применен в этой ситуации.

Более того, завершившиеся рандомизированные исследования не обнаружили значимых преимуществ у какого–либо из шести классов антигипертензивных препаратов в отношении выраженности снижения АД. Становится понятным то внимание, которое мы уделяем способности препаратов уменьшать сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность при сохранении хорошего качества жизни.

В методических рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999 г.) ожидается, что наиболее важными различиями между классами антигипертензивных средств (диуретики, b–блокаторы, антагонисты кальция, a–блокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензивных рецепторов) является наличие или отсутствие доказательств полученных в рандомизированных клинических исследованиях по влиянию этих препаратов на уровень заболеваемости и смертности при АГ (3). До последнего времени мы располагаем подобными данными о благоприятном влиянии на течение и прогноз больных с АГ только для диуретиков и b–блокаторов, в то время как сведений об антагонистах кальция (АК) и ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) было крайне мало. Завершившиеся в течении последних нескольких лет целый ряд крупномасштабных исследований их с диуретиками и b–блокаторами, в значительной степени восполнили этот пробел. Данная работа посвящена анализу результатов основных исследований этого периода времени и их влиянию на формулирование современных представлений о выборе лекарственной терапии для лечения больных АГ.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК), появившиеся в клинической практике в начале 70–х годов, в значительной степени расширили возможности лечения больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ. Поэтому неудивительно, что к началу 90–х годов этот класс препаратов завоевал широкую популярность как среди практических врачей, так и больных с различными сердечно–сосудистыми заболеваниями, причем хорошо известные побочные эффекты при лечении АК были вполне приемлемы при сравнении с достигаемыми благоприятными эффектами. Антагонисты кальция были рекомендованны как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств в лечении стабильной стенокардии. Было также известно, что короткодействующие нифедипины могут ухудшать течение заболеваемости у больных с острыми коронарными синдромами (инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия) и их применение допускалось только в сочетании с b–блокаторами, а верапамил, назначенный после ИМ, оказывал неблагоприятное влияние у больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.

В этой ситуации сообщение Furberg и соавт. (1995) о возможных отрицательных последствиях длительного применения АК короткого действия (этому классу приписывались такие эффекты как повышение риска развития инфаркта миокарда, кровотечений, злокачественных новообразований и возможно других бедствий) у больных АГ и ИБС сразу оказались в центре внимания медицинской общественности. Большинство публикаций того периода времени заканчивалось одинаково – необходимо получить результаты крупных проспективных рандомизированных исследований для окончательного решения вопроса о безопасности АК, посколько отрицательные эффекты были отмечены в ретроспективных работах. Далее представлены основные крупномасштабные исследования, в которых АК были базовыми препаратами и во многих случаях сравнивались с классами препаратов с уже доказанными благоприятными эффектами.

Исследование систолической гипертонии в Европе (SYST–EUR). В исследование было включено 4695 больных с изолированной систолической АГ старше 60 лет, средняя длительность наблюдения составила 2 года. Активное лечение АК нитрендипином (при недостаточном антигипертензивном эффекте присоединялись диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) против плацебо в группе сравнения привело к достоверному снижению частоты мозгового инсульта на 44%, также наблюдалось снижение частоты развития всех фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений на 31% (p < 0,001). Каких–либо различий по отношению к общей смертности и риска развития новообразований не отмечалось. В одном из фрагментов исследования SYST–EUR было показано, что антигипертензивная терапия нитрендипином уменьшила частоту деменции.

Исследование по оптимальному лечению АГ (НОТ). Одно из самых крупных исследований (включено около 19 тысяч больных с АГ) показало, что вызванное АК фелодипином (допускалось добавление других антигипертензивных средств при недостаточном эффекте) снижение АД сопровождалось низким значительным уменьшением частоты возникновения сердечно–сосудистых осложнений. При сопоставлении полученных в этом исследовании данных общей смертности оказалось, что они были ниже, чем у леченых больных АГ других исследованиях и не было определено увеличения риска осложнений при лечении АК.

Исследование верапамила при АГ и стенокардии (VHAS). В этом исследовании верапамил и диуретик хлорталидон в одинаковой степени снижали уровень АД. Частота развития сердечно–сосудистых осложнений была одинаковой в обеих группах. Различий в общей смертности также выявлено не было. Однако, анализ данных повторного ультрозвукового исследования сонных артерий показал, что в группе получавших верапамил атеросклероз прогрессировал более медленно, чем в группе получавшей диуретик.

Шведское исследование у пожилых больных с АГ – 2 (STOP–Hypertension – 2). Более шести с половиной тысяч больных с АГ обоего пола в возрасте от 70 до 84 лет были разделены на три группы и получали на протяжении 4–х лет следующие препараты: диуретик/b–блокатор (группа обычного лечения), АК (фелодипин или исрадипин) или ингибиторы (эналаприл или лизиноприл). Основной целью исследования была оценка влияния отмеченных ранее терапевтических режимов (“новые” классы антигипертензивных средств против “старых”) на сердечно–сосудистую смертность и клинические осложнения (мозговой инсульт, инфаркт, внезапная смерть). Артериальное давление снизилось одинаково во всех группах. Первичная комбинированная конечная точка (фатальный инсульт, ИМ и другие фатальные сердечно–сосудистые осложнения) была отмечена у 221 из 2213 больных в группе обычного лечения (19.8 событий на 1000 пациенто–лет) и у 438 из 4401 больных в группе новых препаратов (19,8 событий на 1000 пациенто–лет), что статически неразличалось (р = 0,89). Был сделан вывод о том, что “старые” и “новые” препараты одинаковы эффективны в предупреждении осложнений и смертности при АГ, а основное значение в этом плане придается снижению АД. Однако, при погрупповом анализе оказалось, что риск развития ИМ и сердечной недостаточности был выше у больных получавших АК по сравнению с ингибиторами АПФ, в то время как не было различий по сравнению с диуретиками/b–блокаторами.

Скандинавское исследование дилтиазема (NORDIL). В виде этого рандомизированного открытого исследования с зашифрованными конечными точками больные с первичной АГ (59–69 лет, около 11 тысяч больных) получали лечение либо дилтиаземом 180–360 мг, либо диуретиками или b–блокаторами в течении 5 лет. Целью исследования было оценить потенциальные превентивные эффекты АК на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с традиционными лекарственными препаратами в лечении АГ. Систолическое и диастолическое АД одинаково эффективно контролировалось в обеих группах (снижение на 20,3/18,7 против 23,3/18,7 мм рт. ст. в группе диуретики/b–блокаторы, различие систолического АД р < 0,001). Первична комбинированная (фатальный и нефатальный мозговой инсульт, ИМ и другие сердечно–сосудистые смерти) конечная точка была зафиксированна и у 400 больных в группе диуретик/b–блокатор (16,6 против 16,2 событияна 1000 пациенто–лет, р = 0,95), фатальный и нефатальный мозговой инсульт развития у 1159 больных в группе АК и у 196 больных на 1000 пациенто–лет, р= 0,04), а фатальный и нефатальный ИМ хотя чаще отмечен в группе больных получавших дилтиазем (183 и 157 больных, или 7,4 против 6,3 события на 1000 пациенто–лет, р = 0,17), это различие было недоставерно. Таким образом результаты исследования NORDIL свидетельствует о том, что дилтиазем оказался таким же эффективным препаратом как диуретики и b–блокаторы в улучшении прогноза больных АГ.

Международное исследование нифедипина ГИТС. Вмешательство как цель лечения АГ (INSIGHT). В это контролируемое исследование с использованием двойного слепого метода было включено 6321 больной с АГ с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний. Больные в возрасте от 55 до 80 лет рандомизировались в группы получавшие АК нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) или комбинацию гидрохлортиазида и амилорида с присоединением других препаратов, если не достигалось целевого снижения АД. Общая сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность (суммарный итог первичных и конечных точек – главная цель) составила 12,1% в группе АК и 12,5% в группе диуретика (различие недостоверно). Этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно–сосудистого риска (использование Фрамингамского исследования для нелеченных больных) и подтверждает большие выгоды для больных получавших лечение в том числе АК. Кроме того, впервые продемонстрировало уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных леченных АК по сравнению с больными получавшими диуретики.

Проспективная рандомизированная оценка сосудистых эффектов норваска (PREVENT). Основной целью исследования была оценка влияния амлодипина (длительность лечения 3 года) на прогрессирования атеросклероза в сонных и коронарных артериях у 825 больных с ИБС. Оказалось, что амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процеса в сонных артериях по сравнению с группой плацебо. Влияние препарата на динамику поражений коронарных артерий было не достоверным по данным количественной коронарной ангиографии. При сопоставлении клинических результатов такие показатели как общая смертность, фатальные и нефатальные ИМ амлодипин общее число всех осложнений ИБС было на 31% ниже (р = 0,01), чем продемонстрировал благоприятные клинические эффекты.

Таким образом, в пяти исследованиях (STOP–2, NORDIL, INSIGHT, VHAS, NICS–EH) по сравнению эффективности антигипертензивного лечения основанного на использовании АК против диуретиков/b–блокаторов наблюдалось в общей сложности 23454 больных, у которых отмечено 2485 основных сердечно–сосудистых осложнений и 1552 больных умерли от всех причин. Оказалось, что у больных, получавших АК значительно ниже (на13%) риск развития мозгового инсульта по сравнению с больными на лечении диуретиками или b–блокаторами. С другой стороны, на фоне приема АК на 12% больше, была вероятность развития осложнений вследствии ИБС, включая сердечно–сосудистую недостаточность. Крайне важно, что по таким показателям как частота возникнивения всех сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистая и общая смертность эти группы не различались, т.е. АК в плане влияния на эти параметры эффективности антигипертензивного лечения поменьшей мере не уступают до последнего времени эталонным классам – диуретикам и b–блокаторам.

Ингибиторы АПФ

Создание ингибиторов АПФ является огромным достижением в лечении АГ и других сердечно–сосудистых заболеваний. Этот класс препаратов (в настоящее время их насчитывается около трех десятков) сочетает в себе преимущества в плане высокой эффективности, низкой частоты побочных эффектов, обеспечения высокого качества жизни с доказанным кардио, васкуло– и ренопротективным действием, а также, как было показано недавно, снижения частоты сердечно–сосудистых осложнений и увеличения продолжительности жизни больных при длительном применении. Наши представления об ингибиторах АПФ в значительной степени сформировались на основании данных полученных в последнее три года в следующих исследованиях – CAPPP, STOP–2, UKPDS–HDS, ABCD–hyperteusive, HOPE, PART–2, QUIET, SCAT, FACET.

CAPPP. По данным этого крупного исследования (около 11 тысяч больных с АГ) каптоприл был также эффективен, как “традиционная терапия” b–блокаторами и диуретиками, в снижение АД и основных сердечно–сосудистых осложнений за исключением частоты мозгового инсульта. В группе больных получавших ингибитор АПФ было меньше случаев развития сахарного диабета (СД). Кроме того, каптоприл продемонстрировал достоверно лучшую эффективность в плане снижения смертности и частоты осложненийу больных АГ иСД по сравнению с лицами получавшими диуретики или b–блокаторы.

Оценка предупреждения сердечных исходов (HOPE). В исследовании НОРЕ (в части этого исследования по сравнению эффектов рамиприла против плацебо наблюдалось около 9300 больных) было продемонстрировало, что назначение ингибиторов АПФ рамиприла больным с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет, поражение периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения) достоверно на 20–31% снижает частоту смертельных исходов, ИМ и мозгового инсульта по сравнению с плацебо давно предполагаемые антиатеросклеротические эффекты ингибиторов АПФ.

Подходящий контроль кровяного давления при сахарном диабете (АВСD). Это проспективное, рандомизированное исследование основной целью ставило сравнение эффектов умеренного (80–89 мм рт. ст.) и интенсивного (75 мм рт. ст.) снижения диастолического АД на частоту развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД. Также в этом исследовании оценили влияние нисалдипина (антагониста кальция и эналаприл (ингибитора АПФ) как первой линии антигипертензивной терапии у 470 больных СД в сочетании с АГ. Частота ИМ была достоверно выше (р = 0,001) среди больных получавших нисолдипин (n = 25) по сравнению с группой получавших эналаприл (n = 5).

Анализ других исследований позволяет предположить, что отмеченное различие между нисолдипином и эналаприлом может быть скорее результатом более благоприятного эффекта ингибитора АПФ, чем отрицательного действия АК. Посколько данные этой части исследования АВСD базируются на результатах вторичной задачи, необходимо их уточнение в других работах. Тем не менее можно предположить, что ингибиторы АПФ следует назначать в первую очередь больным АГ с СД.

В представленном недавно мета–анализе (BPLT Trialists’ Collaborahion 2000 г.) по сравнению эффективности режимов медикаментозного лечения основанного на ингибиторах АПФ против основных на диуретиках или b–блокаторах (исследования CAPPP, STOP–2, UKPDS–HDS; 2022 основных сердечно–сосудистых осложнений и 1257 фатальных исходов от всех причин у включенных 18357 больных) не обнаружено заметных различий между рандомизированными группами в плане риска развития любых осложнений и неблагоприятного исхода. Тем самым, также как в части посвященной АК было продемонстрировано, что ингибиторы АПФ по меньшей мере также эффективны в отношении риска развития осложнений и фатального исхода при АГ как и диуретики с b–блокаторами.

Заключение

Таким образом, подводя итоги вышеизложенному, можно констатировать, что полученные в последнее время данные клинических исследований доказывают способность и АК, и ингибиторов АПФ уменьшать сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность при длительном применении у больных АГ. Все это является основанием для включения АК и ингибиторов АПФ в перечень препаратов, наряду с диуретиками и бета–блокаторами, назначаемых больным с впервые выявленной неосложненной АГ.